Myasthenia gravis

Gerelateerde onderwerpen

Inleiding

Myasthenia gravis omvat episodische spierzwakte en snelle vermoeidheid veroorzaakt door auto-antilichaam- en celgemedieerde destructie van acetylcholinereceptoren. Het komt meer voor bij jonge vrouwen maar kan op elke leeftijd optreden. De symptomen verergeren bij spieractiviteit en verminderen tijdens rust. De diagnose wordt gesteld door het testen op antilichamen tegen acetylcholinereceptoren (AChR), elekromyografie en IV "edrophonium-challenge", welke de zwakte gedurende korte tijd vermindert. De behandeling omvat anticholinesterasen, immunosuppressiva, corticosteroïden, plasmaferese en mogelijk thymectomie.

Myasthenia gravis ontwikkelt zich het meest bij vrouwen tussen de 20 en 40 jaar. Het is het gevolg van een auto-immuunaanval op postsynaptische acetylcholinereceptoren, wat de neuromusculaire transmissie verstoort. De trigger voor auto-antilichaamproductie is onbekend, maar de aandoening wordt geassocieerd met afwijkingen van de thymus, thyrotoxicose, en andere auto-immune aandoeningen. De rol van de thymus bij myasthenia gravis is onduidelijk, maar 65% van de patiënten heeft thymische hyperplasie, en 10% heeft een thymoom. Ongeveer de helft van de thymomen is kwaadaardig. Precipiterende factoren zijn onder meer infectie, chirurgie, en bepaalde geneesmiddelen (bijv. aminoglycosiden, quinine, Mg sulfaat, procaïnamide Ca-kanaal blokkers).

Sommige patiënten met gegeneraliseerde myasthenia gravis hebben geen antilichamen tegen acetylcholinereceptoren (AChR) in hun serum. Ongeveer de helft van deze patiënten heeft antilichamen tegen muscle-specific receptor tyrosine kinase (MuSK), een oppervlakte-membraanenzym dat de AChR-moleculen helpt te aggregeren tijdens ontwikkeling van de neuromusculaire aanhechting. Anti-MuSK antilichamen komen niet voor bij patiënten met AChR-antilichamen of met geïsoleerde oculaire myasthenia. De klinische significantie van anti-MuSK antilichamen wordt nog onderzocht, maar patiënten deze antilichamen hebben zouden minder responsief kunnen zijn op anticholinesterasen en vereisen een meer agressieve vroege immunotherapie dan patiënten die AChR-antilichamen hebben.

Zeldzame vormen:

• Oculaire myasthenia gravis involves slechts extra-oculaire spieren. Het vertegenwoordigt ongeveer 15% van de gevallen.
• Congenitale myasthenia is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening die begint tijdens de kinderjaren; het is het gevolg van structurele afwijkingen in de postsynaptische receptor in plaats van een auto-immuunziekte. Opthalmoplegie is gebruikelijk.
• Neonatale myasthenia treft ongeveer 12% van de baby’s van vrouwen met myasthenia gravis. Het is het gevolg van IgG-antilichamen die passief de placenta passeren. Het veroorzaakt gegeneraliseerde spierzwakte, welke verdwijnt binnen dagen tot weken zodra de antilichaamtiters dalen. De behandeling is meestal ondersteunend.

 

Symptomen

De meest voorkomende symptomen zijn ptosis, diplopie, en spierzwakte na gebruik van de getroffen spier. De zwakte reduceert wanneer de aangedane spieren ontspannen, maar komt terug wanneer ze opnieuw worden gebruikt. De oculaire spieren worden initieel getroffen bij 40% van de patiënten en uiteindelijk bij 85%. Alleen de oculaire spieren worden aangedaan bij 15%. De greep van de hand kan variëren tussen zwak en normaal (milkmaid's grip). De nekspieren kunnen zwak worden. Als gegeneraliseerde myasthenia zich gaat ontwikkelen na oculaire symptomen, gebeurt dit meestal binnen de eerste 3 jaar. Zwakheid van de prozimale ledematen is gebruikelijk. Sommige patiënten presenteren met bulbaire symptomen (bijv. veranderde stem, nasale regurgitatie, "choking" dysfagie). Sensatie- en diepe peesreflexen zijn normaal. De manifestaties fluctueren in intensiteit over uren tot dagen.

Myasthenische crisis: een ernstige gegeneraliseerde quadriparese of levensbedreigende zwakheid van de respiratoire spieren, komt voor bij ongeveer 10% van de patiënten. Het is vaak het gevolg van een infectie die het immuunsysteem reactiveert. Zodra respiratoire insufficiëntie begint, kan respiratoir falen snel optreden.

 

Diagnose

Een anticholinesterasetest, gedaan at bedside en met gebruik van het kortwerkende (< 5 min) middel edrophonium, is positief bij de meeste patiënten die myasthenia hebben met openlijke zwakte. Een spier met duidelijke zwakte wordt getest. Patiënten worden gevraagd de aangedane spier te oefenen/trainen totdat vermoeidheid optreedt (bijv. de ogen openhouden totdat ptosis optreedt of hardop tellen totdat de spraak onduidelijk wordt); dan wordt edrophonium 2 mg IV gegeven. Als er geen tegengestelde reactie (bijv. bradycardie, atrioventriculair blok) optreedt binnen 30 seconden, wordt nog 8 mg gegeven. Snel (< 2 min) herstel van de spierfunctie is een positief resultaat. Echter, een positief resultaat is niet definitief voor myasthenia gravis omdat een dergelijke verbetering ook kan voorkomen bij andere aandoeningen. Ook kunnen de resultaten tweeslachtig zijn. Tijdens de test, kan de zwakheid tengevolge van cholinerge crisis verslechteren. Reanimatieapparatuur en atropine (als tegengif) moeten beschikbaar zijn tijdens de test.

Zelfs als de anticholinesterase test ondubbelzinnig positief is, zijn serum AChR-antilichaamniveaus, elektromyografie (EMG), of beide nodig om de diagnose te bevestigen. AChR-antilichamen zijn aanwezig bij 80 tot 90% van de patiënten met gegeneraliseerde myasthenia gravis maar slechts bij 50% in de oculaire vorm. De antilichaamniveaus correleren niet met de ernst van de ziekte. Ongeveer de helft van de patiënten zonder AChR-antilichamen testen positief op anti-MuSK-antilichamen. EMG met gebruik van repetitieve stimuli (2 tot 3/sec) toont een significante afname van de amplitude van de "compound muscle action potential response" bij 60% van de patiënten. Single-fiber EMG kan een dergelijke afname detecteren bij > 95%.

Zodra myasthenia is gediagnosticeerd, dient CT of MRI van de thorax worden gedaan om te controleren op een thymoom. Andere tests moeten worden gedaan om te onderzoeken op auto-immuunstoornissen die regelmatig geassocieerd worden met myasthenia gravis (bijv. vitamine B12-tekort, hyperthyroïdisme, RA, SLE).

Patiënten in een myasthenische crisis moeten worden onderzocht op een infectieuze trigger. Bedside pulmonaire functietests (bijv. geforceerde vitale capaciteit) helpen dreigend respiratoir falen op te sporen.

 

Behandeling

Bij patiënten met congenitale myasthenia, zijn anticholinesterasen en immunomodulerende behandelingen niet nuttig en moeten worden vermeden. Patiënten met respiratoir falen vereisen intubatie en mechanische ventilatie.

Symptomatische behandeling: Anticholinesterasemiddelen zijn de steunpilaar van symptomatische behandeling maar veranderen het onderliggende ziekteproces niet. Bovendien verzachten ze zelden alle symptomen, en myasthenia kan ongevoelig worden voor deze middelen. Pyridostigmine wordt begonnen op 30 tot 60 mg po q 3 tot 4 en uur en opgetitreerd tot een maximum van 180 mg/dosis gebaseerd op de symptomen. Indien parenterale therapie noodzakelijk is (bijv. vanwege dysfagie), kan neostigmine (1 mg = 60 mg pyridostigmine) worden vervangen. Anticholinesterase-middelen kunnen abdominale krampen en diarree veroorzaken, welke behandeld worden met orale atropine 0.4 tot 0.6 mg (gegeven met pyridostigmine) of propantheline 15 mg tid tot qid.

Een cholinerge crisis is musculaire zwakheid veroorzaakt door een te hoge dosis neostigmine of pyridostigmine. Een milde crisis kan moeilijk te onderscheiden zijn van verergerende myasthenia. Ernstige cholinerge crisis kan meestal worden onderscheiden omdat deze, in tegenstelling tot myasthenia gravis, resulteert in toegenomen lacrimatie en salivatie, tachycardie, en diarree. De aanpak van verslechtering bij patiënten die goed gereageerd hebben op behandeling is controversieel. Sommige deskundigen denken dat een edrophoniumtest nuttig is omdat de kracht alleen tijdens een myasthenische crisis verbetert. Anderen raden aan te beginnen met respiratoire ondersteuning en voor enkele dagen te stoppen met anticholinesterase-middelen.

Immunomodulerende behandeling. Immunosuppresiva onderbreken de auto-immuunreactie en vertragen het verloop van de ziekte, maar verlichten de symptomen niet snel. Nadat IV immunoglobuline 400 mg/kg eenmaal daags is gegeven gedurende 5 dagen, verbeterd 70% van de patiënten binnen 1 tot 2 weken. De effecten kunnen 1 tot 2 maanden duren.

Corticosteroïden zijn voor veel patiënten noodzakelijk als onderhoudstherapie maar hebben weinig onmiddellijk effect in een myasthenische crisis. Meer dan de helft van de patiënten verslechtert acuut na het starten met hoge-dosis corticosteroïden. Initieel wordt prednison 20 mg po eenmaal daags gegeven; de dosis wordt verhoogd met 5 mg q 2 tot 3 dagen tot 60 of 70 mg, wat dan om de andere dag wordt gegeven. Verbetering kan enkele maanden duren; dan dient de dosis gereduceerd te worden tot het minimum dat nodig is om de symptomen te beheersen.

Azathioprine 2.5 tot 3.5 mg/kg po eenmaal daags kan net zo effectief zijn als corticosteroïden, hoewel het kan dat een significant voordeel niet optreedt gedurende maanden. Cyclosporine 2 tot 2.5 mg.kg po bid kan toestaan dat de dosis corticosteroïden wordt verlaagd. Deze middelen vereisen de gebruikelijke voorzorgsmaatregelen. Andere middelen die heilzaam kunnen zijn omvatten methotrexaat, cyclofosfamide, en mycofenolaat mofetil.

Thymectomie is een optie voor de meeste patiënten met gegeneraliseerde myasthenia indien ze < 60 jaar zijn, en dient te worden uitgevoerd bij alle patiënten met een thymoom. Later komt bij 80% remissie voor, of kan de onderhoudsdosis van het middel worden verlaagd.

Plasmaferese kan nuttig zijn tijdens een myasthenische crisis en, voor patiënten die niet responsief zijn op geneesmiddelen, voor de thymectomie.

Bron

1. M. Donaghy. Brain's Diseases of the Nervous System. 12th edition. Oxford University Press (USA).
2. J. Biller. Practical Neurology. 3rd edition 2008. Lippincott Williams & Wilkins.
3. C. Clarke, R. Howard, M. Rossor, S.D. Shorvon. Neurology: A Queen Square Handbook. 1st edition 2009. Wiley-Blackwell.

Laatste update: 28-10-2011